Frajil X sendromu kalıtımsal zeka geriliğin en sık, Down sendromundan sonra da en sık ikinci genetik nedenidir. Görülme sıklığı erkeklerde 1/3600, kadınlarda 1/4000- 1/6000 kadardır. Sık görüldüğü, doğum öncesi tanımlanabildiği ve önlenebildiği için önemli bir hastalıktır. Nedeni bilinmeyen zihinsel geriliklerin sebepleri araştırılırken öncelikle düşünülmelidir.
Nedeni biliniyor mu?
Frajil X sendromu X kromozomu üzerinde bulunan FMR-1 geninin ( Frajile X Associated Mental Retardation 1) sessizleşmesi, yani çalışmaması sonucu gelişen bir hastalıktır. X kromozomunun uzun kolunun alt ucunda bulunan bu genin promotor bölgesinde bulunan ve normalde sayıları 5- 44 arasında değişen CGG tekrar sayısının artması ve metillenmesi bu bölgenin kırılgan olmasına ve genin sessizleşmesine neden olmaktadır.
Bu bölgedeki CGG tekrar sayısına göre insanlar üçe ayrılır. Tekrar sayısı normalde 5- 44, premutasyonlu kişilerde 55- 200, tam mutasyonlularda 200’den fazladır. Tekrar sayısının 200’ ün üstüne çıkması ve metillenmesi genin FMRP (Frajile X Mental Retardation Protein) yapamamasına neden olur. Bu protein yapılamayınca beyin hücreleri arasındaki bağlantılar bozulur ve sinyal iletsinde anormallikler ortaya çıkar.
Hastalık kalıtımsal mıdır? Genetik özellikleri nedir?
Frajil X sendromuna sebep olan gen X kromozomu üzerinde olduğu için kalıtım özellikleri X’ e bağlı kalıtılan hastalıklara benzer.
X kromozomu üzerinde mutasyona uğramış gene ( premutasyon veya tam mutasyon şeklinde) sahip bir baba (XY), bu değişikliği sadece kız çocuklarına geçirir. Baba erkek çocuklarına Y kromozomu vereceği için hastalığı onlara geçirmeyecektir. Bu değişiklik eğer premutasyon şeklinde ise, kız çocuklarına da premutasyon şeklinde geçecektir. Bu değişiklik babadan kızına geçerken tam mutasyona dönüşmemektedir. Baba tam mutasyonlu olsa bile sperm sadece premutasyon taşımakta olup, bunun nedeni bilinmemektedir. Eğer anne (XX) bu değişikliğe sahip ise, bu geni hem kız hem erkek çocuklarına geçirebilir. Anne tamamen tesadüfi olarak bu geni taşıyan X kromozomunu çocuğuna verirse çocuk hasta olacak, normal X kromozomunu verirse çocuk normal olacaktır. Yani çocukların bu geni alma ihtimali % 50’ dir.
Mutasyonlu X kromozomunu almış bir çocuktan sonra doğacak çocuğun tekrar aynı X kromozomunu alma ihtimali azalmaz. İhtimal aynı şekilde % 50’ dir. Hastalığın daha hafif veya daha ağır bulgularla görülmesi de ilk çocuktan bağımsızdır.
Premutasyon dengesiz bir değişikliktir. Babanın aksine anneden çocuğa geçerken tam mutasyon haline geçebilir. Bu ihtimal tekrar sayısının büyüklüğü ile ilgilidir. Daha fazla sayıdaki tekrarlar, daha kolaylıkla tam mutasyon haline geçebilir. Tekrar sayısının giderek tam mutasyona dönüşmesi ihtimali her nesilde artar. Premutasyonlu gen klinik bulgulara neden olmadığı için bir ailede, ailenin kadın üyeleri tarafından nesilden nesile aktarılarak ve her nesilde tekrar sayısı artarak tam mutasyona ulaşır ve klinik bulgulara ortaya çıkar.
Frajil X sendromunda tam mutasyonlu erkekler mutlaka klinik bulgu göstermekle birlikte, bu değişikliği premutasyon şeklinde taşıyan erkeklerde klinik bulgu olmaz. Hastalık premutasyon taşıyan erkeklerin kız çocuklarının oğullarında (tekrar sayısısna bağlı olarak ) ortaya çıkar.
Premutasyon taşıyıcılarında herhangi bir klinik bulgu olmadığı konusundaki bilgilerimiz son senelerde değişmiştir. Bu durumun iki istisnası vardır:
1. Bazı premutasyonlu kadınlarda FXPOI (Fragile X Associated Primary Ovarian Insuffıciency) denilen bir tablo gelişebilir. Bu kadınların adetleri düzensizdir, erken menapoza girerler ve infertildirler.
2. Premutasyon taşıyan erkeklerin bazılarında da 50 yaş üstünde FXTAS (Fragile X Associated Tremor/ Ataksia Syndrome) denilen bir hastalık ortaya çıkabilir. Bu hastalık tremorlarla (titreme) başlayan, tedricen ataksi ve cognitive (bilişsel) bozukluklar gösteren nörodejeneratif bir hastalıktır. FXPOI ve FXTAS, Fragile X Associated Disorders denilen ailenin premutasyon taşıyan kadın ve erkeklerin bir kısmında görülen birer klinik tablodur.
Tanı nasıl konur?
Önceleri özel ortamlarda üretilen kromozomların analizleri ile hastalığa tanı konuluyordu. Ancak bu yöntemler özellikle kadınlarda yeteri kadar hassas değildi. Günümüzde CGG tekrar sayısının saptanması için PCR (polymerase chain reaction), metilasyonu saptamak için de ‘Southern Blot’ analizi kullanılmaktadır.
Hastalığın prenatal (doğum öncesi) tanısı yapılabilmektedir. Sık görülen ve kalıtsal olan bu hastalık için Down sendromunda olduğu gibi tarama testleri geliştirilmeye çalışılmışsa da bu yöntemler özellikle kızlarda tekrar sayısını göstermekte yeteri kadar hassas olmadığı için tarama yapılmamaktadır.
Kişiler hangi durumlarda Frajil X Sendromu bakımından risklidir?
Ailede Frajil X sendromu tanısı almış bir çocuk veya yetişkin varsa, aile ağacı analizine göre riskli olduğu düşünülen kişiler bu bakımdan incelenmelidir. Bir veya daha fazla akrabalarında nedeni bilinmeyen zihinsel geriliği olan çiftler de çocuk sahibi olmaya karar vermeden bu durumlarını öğrenmek isteyebilirler.
Çocuk genetik hastalıkları uzmanları aşağıdaki durumlarda Frajil X sendromu bakımından inceleme yapılmasının önermektedirler:
1. Nedeni bilinmeyen zihinsel geriliği, gelişme geriliği, öğrenme güçlüğü olanlar.
2. Otizm veya otizme benzer bulguları olanlar.
3. Ailesinde Frajil X sendromu tanısı almış ya da nedeni bilinmeyen zihinsel geriliği olan kişiler bulunanlar.
4. FXPOI bulgular olanlar ve ailesinde bu tanıyı almış kişilerin olduğu çiftler çocuk sahibi olmadan önce bu durumun açıklığa kavuşturulması gerekir.
5. FXTAS bulguları olanlar ve ailesinde bu tanıyı almış kişilerin olduğu çiftler çocuk sahibi olmadan önce bu durum aydınlatılmalıdır.
Hastalığın tedavisi var mıdır?
Günümüzde Frajil X sendromunun bilinen bir tedavisi yoktur. Bununla birlikte yaşanan problemleri hafifletecek bazı yollar vardır.
Comments